Paradoja de Levinthal

En una proteína los enlaces peptídicos son rígidos pero hay 2 enlaces libres de girar por cada aminoácido, a parte de que cada cadena lateral puede orientarse de diferentes maneras. Parece por tanto que realmente es una cadena muy flexible, que puede adoptar muchas conformaciones diferentes. Cyrus Levinthal, en 1969, fue el primero en hacer una estimación. La lógica es la siguiente:

• digamos que cada aminoácido de una cadena puede tomar $X$ estados diferentes
• una proteína de tamaño medio tiene, digamos, 100 aminoácidos
• digamos que cada cambio de estado en un medio fisiológico tarda un tiempo $t$
• entonces el tiempo $T_{expl}$ que llevaría explorar todos los estados sería de $t X^{100}$

Para $X$ pequeños, como $10$, y tiempos muy cortos, como $10^{-13} s$, $T_{expl} = 10^{-13} 10^{100} = 10^{87}s$. Ahora compárase este valor con los $5s$ que tarda la bacteria Escherichia coli en sintetizar una proteína de 100 residuos completamente funcional.

Levinthal concluyó que las proteínas naturales no se pliegan siempre en su conformación más estable, pues no tienen tiempo. Propuso que hay otras conformaciones cercanas igualmente funcionales en términos fisiológicos. En la actualidad esto se ha interpretado además como una evidencia de que el plegamiento no es totalmente aleatorio, sinó que es un proceso por etapas, que reduce en muchos órdenes de magnitud la búsqueda de conformaciones (Nelson & Cox, 2000; Mathews et al., 1999).